亞砜基砜化學(xué)

受到文獻(xiàn)中C-C (X) 鍵的還原交叉偶聯(lián)的啟發(fā)，作者猜想亞砜基砜是否可以用于鎳催化的有機(jī)鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)來得到亞砜轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物。以往的研究表明，亞砜基砜在空氣中會(huì)快速被氧化為磺酸酐，即使在氮?dú)夥諊?6 h后也會(huì)緩慢地發(fā)生歧化反應(yīng)。此外，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，亞砜基砜可能會(huì)對(duì)路易斯酸或路易斯堿敏感。作者嘗試的亞砜基砜的這一催化還原轉(zhuǎn)化可能會(huì)伴隨著其熱力學(xué)不穩(wěn)定性和未知的還原轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)（圖1B下）。在NiCl2?6H2O/鄰菲羅啉和鋅粉的存在下，用預(yù)活化的苯基亞磺酸與4-甲氧基碘苯進(jìn)行交叉親電偶聯(lián)，作者卻意外地得到硫醚化產(chǎn)物（RSR’），這表明原位生成的亞砜基砜在該體系中可能順利地發(fā)生了還原硫化反應(yīng)。由于文獻(xiàn)中亞砜和砜化合物容易被還原或脫氧為重要的硫化物，但是目前還沒有關(guān)于結(jié)構(gòu)獨(dú)特的亞砜基砜的還原轉(zhuǎn)化報(bào)道。根據(jù)循環(huán)伏安法實(shí)驗(yàn)，測(cè)得亞砜基砜的起始還原電位為-0.08 V vs SHE（標(biāo)準(zhǔn)氫電極）；考慮到鋅的還原電位為-0.762 V vs SHE，作者認(rèn)為在該體系中，鋅是可以還原亞砜基砜的。

雙功能的鎳催化劑和雙功能的還原劑鋅，原位生成氧化還原活性的亞砜基砜可與多種有機(jī)鹵化物進(jìn)行還原偶聯(lián)得到硫醚化物而不是亞砜化合物（圖1C）。實(shí)現(xiàn)這一化學(xué)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是氧化還原活性的亞砜基砜，這是因?yàn)槠渚哂形娮与x去基（-SO2R）的陽離子性質(zhì)，有利于通過鋅還原劑和鎳催化劑的輔助下原位生成親電型的硫試劑，這也與隨后的鎳催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)相兼容。作者認(rèn)為這一策略可能為有機(jī)合成中氧化還原活性亞砜基砜的金屬催化轉(zhuǎn)化開辟新的途徑。該策略的突出特點(diǎn)是對(duì)廣泛的有機(jī)鹵化物和官能團(tuán)具有良好的耐受性，在間位取代功能二芳基硫化物的衍生合成、復(fù)雜生物活性分子的C-S修飾以及含硫醚的藥物研發(fā)中具有巨大的應(yīng)用潛力。

活化劑的篩選

亞砜基砜鎳催化轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)優(yōu)化

在觀察到與亞磺酸活化劑2o的顯著反應(yīng)性后，作者開始對(duì)這種交叉偶聯(lián)進(jìn)行系統(tǒng)的優(yōu)化。優(yōu)化后的條件采用NiCl2?6H2O (2.5 mol%)/phen (L4, 3.0 mol%) 作為催化體系，2.5等量Zn作為還原劑，在THF中60 °C下反應(yīng)9 h，目標(biāo)產(chǎn)物4aa的收率為89%。作為比較，當(dāng)鎳催化劑不存在時(shí)，這種交叉偶聯(lián)則不會(huì)發(fā)生；采用無水NiCl2、NiBr2、Ni(acac)2時(shí)，相應(yīng)二芳基硫化物的產(chǎn)率為67-80%）。常用的鎳催化劑包括NiBr2?dilyme、NiBr2?DME、NiCl2?DME也能夠促進(jìn)這種還原性交叉偶聯(lián)的發(fā)生（。此外，作者嘗試使用含有聯(lián)吡啶骨架的配體L1或L2可能導(dǎo)致芳基硫醚產(chǎn)物的收率下降。然而，以2,9-二甲基取代菲羅啉L3作為配體時(shí)，產(chǎn)率僅為5%。此外，硅烷還原劑（Et3SiH）并沒有得到預(yù)期的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物4aa），可能是與鎳催化的C-S還原偶聯(lián)反應(yīng)不相容。作者使用錳粉作為還原劑時(shí)，則無法得到任何期望的產(chǎn)物，而可以高收率回收了起始原料。相比之下，有機(jī)還原劑Ph3P可以得到低產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物，這表明該體系可能沒有有機(jī)鋅試劑的參與。此外，極性溶劑如DMF、DMA、丙酮和DCM可以成功地促進(jìn)還原交叉耦合，盡管產(chǎn)率較低。此外，考慮到亞砜基砜的熱力學(xué)不穩(wěn)定性，作者嘗試在較低溫度（10 ℃和RT）下進(jìn)行還原偶聯(lián)，苯基亞磺酸與3aa轉(zhuǎn)化為二芳基硫化物的產(chǎn)率仍可達(dá)75-83%。用苯基亞磺酸鈉代替苯基亞磺酸，仍能得到滿意收率的還原偶聯(lián)產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)使用1.5等量的苯基亞磺酸時(shí)，可以得到定量收率的4aa，這為該反應(yīng)的佳條件

原位生成亞砜基砜的還原偶聯(lián)反應(yīng)的條件優(yōu)化